始皇三十七年(前210)秦始皇第五次出巡一路劳顿到平原津(今山东平原附近)就病倒了。赵高奉命写遗书给受命监军河套的秦始皇长子扶苏：“与丧命咸阳而葬。”信还未送出秦始皇就死在沙丘行宫(今河北广宗附近)了。

赵高是个宦官。他的父母都是秦国的罪人赵父受秦宫刑母亲是官奴婢。赵母在秦宫中生下赵高兄弟几人都是生而为奴。后来秦始皇听说赵高身强力壮懂点“狱法”提拔他作中车府令是专管宫廷乘舆车与印信、墨书的宦官头儿。秦始皇还命令赵高教自己的小儿子胡亥学习法律。赵高在秦始皇病重和死后的种种表现使人不得不怀疑秦始皇的死与赵高有关。

秦始皇这次出巡上卿蒙毅也在随行之列。蒙毅是蒙恬的亲弟弟为皇帝的亲信可是当秦始皇在途中病重时蒙毅被遣“还祷山川”。这可能是赵高的计谋。因蒙恬当时正领兵30万随公子扶苏驻防上郡从秦始皇的身边遣走蒙毅也就是去掉了扶苏的耳目；加之赵高曾被蒙毅治罪而判死刑后因秦始皇赦免赵高才恢复官爵赵高对蒙毅恨之入骨发誓要灭掉蒙氏一族。赵高遣走蒙毅也为自己后来计谋的实施清掉了一个绊脚石。

秦始皇死后赵高采取说服胡亥威胁李斯的手法三人经过一番密谋就假造秦始皇诏书由胡亥继承皇位。同时还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝指责蒙恬为臣不忠让他们自杀不得违抗。在得到扶苏自杀的消息以后胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程迅速返回咸阳。为了继续欺骗臣民车队不敢捷径回咸阳而是摆出继续出巡的架势绕道回咸阳。由于暑天高温秦始皇的尸体已经腐烂发臭了。为了遮人耳目胡亥一行命人买了许多鱼装在车上以乱其臭迷惑大家。到了咸阳后胡亥继位是为秦二世赵高任郎中令总管宫殿大小门户可以把秦二世控制在手。

赵高阴谋得逞后又开始实行他的新计谋。他向秦二世谗言陷害蒙氏兄弟诛杀诸公子；布下陷阱把李斯逐步逼上死路。李斯发觉赵高的阴谋后就上书告发赵高秦二世不但偏袒赵高并且将李斯投狱治罪最后将李斯腰斩于咸阳。赵高升任丞相由于他是宦者可以出入宫禁特称“中丞相”。

赵高的最终目的是要坐在皇帝的宝座上而他不能像后来支配秦二世那样支配活的秦始皇秦始皇第五次出巡途中病重对他来说是天赐良机只有在秦始皇死后他才能假传遗诏一步一步实施他的计谋。秦始皇是病死还是被害目前尚无定论如果是被害赵高又是如何使秦始皇致死的？这些都是历史上的缺页。所以“沙丘疑案”是一个未解之谜。